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发布时间:2019/06/13作者:admin

神药“阿司匹林”用作心血管疾病一级预防的沉浮史

心血管疾病(Cardiovascular disease ,CVD)占全世界发病率和死亡率第一位,如能尽早的使用药物有效的预防和干预能减少死亡事件的发生,一级预防是对具有CVD危险因素但尚无临床症状者,二级预防是针对已经发生冠心病和其它动脉粥样硬化性血管疾病的患者,预防新的心血管事件出现。

阿司匹林衍生自柳树皮中发现的化学物质,1853年,化学家Charles Frédéric Gerhardt将水杨酸钠以乙酰氯处理,首次合成出乙酰水杨酸,1899年,拜耳将乙酰水杨酸在医药用途优化并以阿司匹林(Aspirin)为商品名推上市。

阿司匹林结构式

阿司匹林通过不可逆地乙酰化血栓素A2生产所必需的环加氧酶-1(COX-1)的活性位点,从而产生抗血小板作用,还能阻断前列腺素的生成,产生镇痛和解热作用,主要的安全问题是出血风险增加,特别是胃出血。在1974年开展了一个随机临床试验中,有近期心梗发作的患者每天服用330mg阿司匹林,全因死亡人数有减少的趋势,但不显著。这个试验为阿司匹林可用作预防心血管疾病打下了基础,1985年FDA基于荟萃分析结果批准阿司匹林用于CVD二级预防,对于血管闭塞性事件的绝对益处远大于大出血的绝对风险,是否能阿司匹林将作为CVD一级预防一直存在争议,如何使阿司匹林在CVD一级预防使用中在疗效和安全性中达到最好的平衡,我们花了30多年的时间。

最初15年的多种临床探索

在阿司匹林作为CVD二级预防试验结果成熟后,从1980年代末至20世纪初的15年时间里掀起了对阿司匹林作为CVD一级预防探索的热潮,相对进行了多种试验设计的尝试。一开始延续使用了FDA批准的剂量高剂量,结果显示心梗、卒中等心血管事件并没有显著性降低,但出血不良事件增加,而后转用较低剂量的阿司匹林,用于高血压和二型糖尿病等患者人群,仅在HOT研究显示阿司匹林单药相对于安慰剂能降低15%的主要心血管事件,其中心梗住院患者降低36%。两个试验(PHS和WHS)尽管入组人群和所用剂量不一样,探索了每隔一日服用阿司匹林的有效性,结果显示对心血管死亡率无显著差异。同时两个试验尝(PPP和WHS)试纳入部分女性受试者,结果显示没有性别差异。

表1 1978-1995年主要大型阿司匹林CVD一级预防试验

2000-17年发现糖尿病人群出血风险增大

随着人们生活方式的改变,禁烟活动增加,他汀的运用和血压控制方式的提高,心血管风险降低已经获得很大成果,阿司匹林作为心血管事件一级预防的临床研究从2000-2017年间有了变化,阿司匹林的剂量基本稳定在100mg,患者人群主要为糖尿病但无症状的心血管疾病的CVD高危人群(POPADA和JAPD试验)和含有多种心血管疾病风险因素的人群(JPPP试验),复合终点主要心血管事件发生率成为主要终点,但最终这些试验中阿司匹林均不能显著性降低主要心血管事件,并且在两个试验(AAA和JPPP )中发现阿司匹林相对于对照组分别增加了需要住院的严重出血事件 (34 vs 20; HR 1·71,95% CI 0·99–2·97)和需要输血支持或住院治疗的颅外出血事件(62 vs 34; HR 1.85,95% CI 1.22–2.81;p=0.004)。

表2 2000-2017年主要大型阿司匹林CVD一级预防试验

2018年三项最大型一级预防临床试验

三项纳入患者都超过一万人的大型随机临床试验,分别纳入了中度CVD、糖尿病患者和老年健康者,仅在ASCEND试验发现阿司匹林能显著性降低主要心血管事件。

ARRIVE试验中,12546名中度CVD风险(10年内冠心病风险约15%)患者,主要为高血压,吸烟和高LDL患者,被随机分配到阿司匹林(每日100 mg)或安慰剂,复合终点(心血管死亡,心梗,不稳定性心绞痛,卒中或一过性缺血)未获得显著性,中位随访5年后,任何死亡风险分别为2.55%和2.57%(HR 0.99),但胃肠道出血事件在阿司匹林组显著性增加。

ASCEND试验中,15480名糖尿病(94%患有2型糖尿病,多为高BMI男性)但无心血管疾病(CVD)证据患者被随机分配到阿司匹林(每日100 mg)或安慰剂,阿司匹林能显著性降低12%的主要心血管事件(658 vs 743;HR 0·88,p=0·01),但也明显增加大出血发生率。中位随访5年后,两组全因死亡风险分别为2.55%和2.57%(HR 0.99)。

ASPREE试验中,将19114名65岁或以上的健康者随机分配到阿司匹林(每日100毫克)或安慰剂。在中位随访4.7年后,心血管事件发生率没有降低,任何原因造成的死亡风险(HR 1.14)和颅内外出血风险在阿司匹林组增加。

至此,多年多项大型研究对于阿司匹林用于CVD一级预防确定性的证据仍未确定,几个方面的值得去讨论:

——从阿司匹林机制上看,虽然是抗血小板生成作用,但并不能直接抑制动脉粥样硬化形成或胆固醇在血管壁形成的稳定斑块,或针对任何心血管疾病风险因素,目前发现多数非致死性心梗都是亚临床型,其形成的凝块通常也会自行溶解,所以如果亚临床心梗因能通过其他风险因素得到控制,那么阿司匹林作为一级预防的相关性会减少。

——从这些年来入组人群看,特别是2000年前后的临床试验,风险因素随着时间推移,人们生活方式的变化,心血管事件的风险因素也在变化,患者BMI从26.9 kg/m2提高到BMI 27.7 kg/m2,糖尿病患者比例从5%升高至约40%,但吸烟人群从16%略降至14%,同时他汀的运用从16%提高到47%,使得胆固醇从约6.1mmol/L降低至5.0mmol/L,高血压人群的收缩压也从157mmHg降至140 mmHg,这些可能会使得动脉粥样硬化斑块破裂风险降低。同时这也影响到试验终点,近期的几个大型试验发现尽管试图入选心血管疾病风险高或有多种风险的患者人群,但在试验过程中发现观察到的心血管发生事件比预期的要少,所以不得不延长试验时间或扩大人数。

——从疾病的诊断标准看,早期的心梗诊断主要采用1970年代的WHO标准,没有纳入敏感的生物标记物,而后来美国和欧洲心脏病学会等开始采用了肌酸激酶中的MB亚组(CK-MB)和肌钙蛋白,也被纳入后续试验中,使得微小或者早期心梗也被纳入试验,从阴性试验结果看阿司匹林对于早期心梗的斑块破裂事件预防作用可能较低。

2002年美国心脏协会(AHA)发布指南推荐10年CVD风险>10%的人群服用阿司匹林作为CVD一级预防,但此后在最近的约20年的时间内,各大指南对于阿司匹林作为心血管疾病一级预防的人群不断减小,降低推荐级别,在2019年3月AHA和美国心脏病学会(ACC)联合最新发布的指南中,只建议70岁以上成年人服用阿司匹林,即阿司匹林可能被认为对于年龄在40岁至70岁之间的高危人群收益不大。

“神药“阿司匹林从上市至今,用法用量不断被开发,随着医学的发展和生活方式的改变,阿司匹林的CVD预防作用产生了改变,从一些试验结果看阿司匹林对非致死性心梗的一级预防作用也许被复合终点所掩盖,也许需要更长时间的试验随访才能看到差异。对于疾病变化和药物的正确使用,我们还有更长的路要走。