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发布时间:2019/01/16作者:admin

2019年非酒精性脂肪性肝炎治疗领域或将四足鼎立

2019年(第37届)全球生命科学领域的医疗投资研讨会摩根健康产业大会(J.P. Morgan Healthcare Conference)于1月7~10日在美国旧金山市召开。会议的一个关注点是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗领域。

NASH是一种以炎症和瘢痕组织为特征的脂肪肝疾病,可导致肝硬化,并且在某些严重情况下导致癌症。尽管患者人数众多,并可能对生命造成威胁,但FDA迄今没有批准过任何治疗此症的药物。

据估计,美国约有3000万人患有脂肪性肝病,一些较为乐观的预测显示该治疗领域有350亿美元的市场机会,并有足够的空间容纳多种药品上市。如何绘制战线图是他们尚未解决的问题。

目前有4家公司走在前沿,但在提交新药批准申请方面差距甚大,而竞争格局则比谁首先越过终点线更加微妙。

随着吉利德、GenFit、Intercept、艾尔建制药公司的后期读数即将出炉,2019年将成为该治疗领域的重要一年。

竞争者版图

Selonsertib和obeticholic acid(奥贝胆酸)数据将最早出炉。

Selonsertib是吉利德公司的凋亡信号调节激酶1(ASK-1)抑制剂,正在作两项后期研究检验,预计在今年第一和第二季度取得结果。尽管华尔街对这种药物的成功机会并不十分看好,但吉利德公司仍然坚持乐观的态度。该生物技术公司表示:其STELLAR 3和STELLAR 4研究的积极数据将保证在今年下半年提交监管机构,并希望在2020年获得批准。

而Obeticholic Acid(奥贝胆酸)是Intercept公司产品Ocaliva中的活性成分,2016年美国FDA批准其用于治疗一种被称为原发性胆汁性胆管炎的肝病。Intercept希望将该药物的适应症扩大到NASH,并且已在摩根会议预告其得出III期结果的时间从今年上半年提前到第一季度。

法国生物技术公司GenFit也预计其候选产品的III期数据将于2019年发布,但可能接近年底。

艾尔建已经列出了后期NASH药物清单,另外根据联邦临床试验数据库信息,评估其cenicriviroc(一种抑制参与细胞信号传导受体的小分子)的III期AURORA试验的完成日期为2020年9月16日。

这些产品在III期NASH试验中表现的结构相似。差异化在于它们要突出的主要目标。STELLAR 3,STELLAR 4和AURORA具有纤维化改善而NASH不恶化的主要终点;而Genfit的RESOLVE-IT研究强调NASH化解。Intercept的REGENERATE研究将纤维化改善和NASH化解作为共同主要终点。

美国FDA最近在一份指导文件中表示,NASH化解、纤维化改善或两者结合的成功是NASH治疗药获准的可接受终点。尽管如此,对于哪个终点以及哪些药物在该领域早期治疗最为有效的问题一直存在争议。

2019年将报告III期NASH研究结果的项目

信息来源:各公司,联邦政府临床试验数据库

艾尔建公司首席医疗官David Nicholson认为:“希望减少纤维化,以减轻肝硬化。我们认为药费付款人绝对希望减轻后期病患的纤维化。”

而GenFit公司则认为,如果是NASH驱使肝纤维化,那么能够化解NASH的药物对整个患者人群都是有用的。

GenFit公司首席运营官Dean Hum指出:“从化解NASH的药物开始的优势在于,可以选择是否使用某抗肿瘤药物作为单一疗法,或者可以决定将其与抗纤维化药物结合使用。”

上述项目的中期结果简介

? Ocaliv(obeticholic acid,奥贝胆酸),一种法尼醇X受体的激动剂。Ocaliva能提升一种调节肝脏中甘油三酯水平的蛋白质。2016年5月27日获准与熊去氧胆酸联合或单用治疗(不能耐受熊去氧胆酸)的治疗原发性胆汁性胆管炎。在NASH适应症的开发III期临床,即两项在肝纤维化的NASH患者中进行的研究即将完成。

? Selonsertib,为一种凋亡信号调节激酶1抑制剂。Selonsertib阻碍两种酶(c-Jun N端激酶和p38促分裂原活化蛋白激酶)的激活,者两种酶可引起炎症、肝细胞损伤和纤维化、这可能就是导致肝脏瘢痕形成NASH。II期试验显示:Selonsertib能够改善肝纤维化2-3期NASH患者的肝纤维化。

? GenFit公司的Elafibrinor,一种过氧化物酶体增殖物激活受体α和δ双重激动剂。Elafibrinor正被研究和开发用于治疗糖代谢疾病,包括糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。它对保持肝脏动态平衡的蛋白质有益,并有助于阻止应答肝纤维化的主要细胞。

? Cenicriviroc,一种C-C趋化因子受体2型和5型的双重拮抗剂。它有助于介导炎症和纤维化的免疫级联。在IIb期研究中,以Cenicriviroc治疗1年,患者NASH未发生恶化,并且肝纤维化程度至少改善1个分期,具有临床统计学意义。鉴于独特的作用机制和良好的安全性,它已被FDA给予快速审批待遇(治疗NASH合并肝纤维化)。

对于上述III期项目的结果如何,4家公司都胸有成竹。

NASH和纤维化的进展缓慢,这意味着可能需要较长期的数据来显示NASH化解对肝脏瘢痕形成的实际影响。然而,艾尔建、GenFit和其它公司的药物开发人员普遍认为,需要不同的疗法来解决疾病严重程度不同的患者群体。

在更广泛的层面上,制药商也在试图解决临床NASH研究中一些更棘手的问题。例如,诊断疾病需要进行有创肝脏活检,这对(临床试验参与者)入组率起了威慑作用。

NASH在很长一段时间内基本上无症状,艾尔建的Nicholson指出,这一挑战不仅影响NASH,而且影响所有 “沉默”的疾病。这类悄无声息的疾病往往难以招募临床试验志愿者。

不是十分接近后期的候选药物项目也吸引了投资者的注意。Madrigal Pharmaceuticals的激素受体激动剂MGL-3196和Viking Therapeutics的甲状腺β受体激动剂VK2809的II期试验成功,导致去年两家生物技术公司的股价大幅上涨。

并购的涟漪

仅在过去的一年中,罗氏兼并了Jecure公司,阿斯利康从Ionis购得了一个研究性治疗药项目,诺华与辉瑞联手开展研究工作。一些分析师认为还会有更多此类并购。

例如,吉利德已经筹措资金约300亿美元。首席财务官Robin在JPM期间表示,从资本配置的角度来看,并购仍是今年生物技术公司的首要关注点。

分析师关注吉利德公司NASH研究开发“管道”项目,该公司最近有两个临床前NASH药物的进入了交易阶段。与韩国制药商Yuhan Corp.签署的其中一项交易消息在摩根会议召开前一天发布。

(转自:医药地理)