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发布时间:2019/01/09作者:admin

抗癌药热门细分领域:抗肿瘤转移药物早期研发前沿动态

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤,通过各种途径,到达远处组织或器官并继续增殖生长,形成转移灶的过程。肿瘤转移是一个多因素、多步骤动态的过程。肿瘤转移的过程是复杂和难以控制的,转移灶难以用手术切除和更易形成抗药性。肿瘤转移是预后不良的征兆,也是癌症患者死亡的主要原因。据统计,约30%左右的肿瘤患者去就诊时就已经有明显的肿瘤转移病灶,超过90%的癌症患者死于肿瘤转移。由此可见,攻克肿瘤转移是人类战胜肿瘤的关键所在。

恶性肿瘤的发生是多基因参与并相互作用的多阶段过程。肿瘤的转移同样是多因素、多基因相互协调作用的多阶段过程。肿瘤可以转移到身体的很多部位,最常见的转移部位是骨、肝、肺和腹膜。部分肿瘤常见的转移部位如表1所示。

表1 部分肿瘤常见的转移部位


现在认为,肿瘤的选择性转移相关的介质分子主要包括三类:即生长因子、黏附分子和化学趋化因子,肿瘤转移根据上述介质分子的不同有三种假说。第一种假说认为循环系统中的肿瘤随机分配到各个组织,但是能否定植则取决于是否有合适的生长因子。结肠癌过表达EGFR或MET,对肝脏中高水平的TGF-a或肝细胞生长因子产生应答,这也就解释了结肠癌更倾向发生肝转移的原因。第二种假说认为组织表达的黏附分子可以使循环中的肿瘤细胞留下来,许多黏附分子、信号传导通路的研究均支持这一观点。第三种假说被称为“化学吸引”,即器官特异性的趋化因子释放到循环中,吸引循环中的肿瘤细胞穿透血管壁进入靶器官。如体外培养发现CXCL12能够促使乳腺癌细胞伸出伪足,并朝某个方向迁移。

从传统的放化疗到分子靶向治疗,原发肿瘤的治疗已经取得了很大的进展,而转移瘤的治疗是一大难题。虽然目前有很多临床前研究和临床实验陆续发现和验证微环境中的治疗靶点,并取得一定的进展,但由于肿瘤微环境复杂多变,异质性极高,仍有很多机制不明。肿瘤转移是肿瘤研究工作的困境之一,也是肿瘤治疗的一大突破点。由此,笔者梳理了国际上抗肿瘤转移药物早期研究动态,以为大家借鉴。

目前,乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤等易转移癌症是目前研究的热点。抗肿瘤转移药物按分子结构主要分为抗体类药物、小分子抑制剂、多肽类和核酸类等。根据作用机制的不同,可以分为血管形成因子抑制剂、细胞粘附分子洁抗剂、金属蛋白酶抑制剂、细胞信使调节剂等。

血管形成因子的抑制剂

包括生物活性分子Anigostatin和Endostatin,血小板因子4(p4F),及一些化学合成药如雷佐生,NTP-470,梭胺基咪哇(cAI)等。多于50%的抗肿瘤转移药物的机制研究发现具抗血管形成作用,包括从分子水平研究药物对肿瘤或上皮细胞的生长因子表达或生物活性间的相关性,如VEGF、EGF、FGF等。

细胞粘附分子洁抗剂

细胞粘附分子Integrin、E-cadherin、connexin等是现在药物作用的主要靶点。这些分子在很多瘤细胞表面存在受体。这类药物作用的位点是抑制细胞粘附分子的生物合成,功能和作为粘附分子在细胞中受体的诘抗剂。

金属蛋白酶抑制剂(MMPs inhibitors)

MMPs来源广泛,现已发现有20几种。MMPs抑制剂在II、III期临床上抗肿瘤转移作用不明显,被认为是选择性不佳所致。不同的抑制剂应作用于不同来源的MMPs,可能治疗不同组织来源的肿瘤。如MMP9的抑制剂被认为能治疗肝转移。MMP抑制剂TNP-470能抑制肿瘤肺转移。

细胞信使调节剂(CAI)

CAI是现在研究得较为深入的抗肿瘤转移药,机制上还包括钙离子、花生四烯酸和磷酸肌醇等相关途径。以上药物很多结果来源于实验肿瘤转移模型,只有很少的药物进行过系统临床验证。

中草药复方被认为具有提高机体免疫功能,也可能具有抗肿瘤转移作用。

人参皂苷、紫杉醇等生物碱类药物成为了研究的热点。生物碱由于具有作用广、化疗不良反应少及可提高机体免疫力等特性,在临床对肿瘤的化疗有较好疗效。目前对一些应用于临床的生物碱抗肿瘤作用机制已比较清楚。但是生物碱是否有抗肿瘤转移作用,以及生物碱是如何发挥抗肿瘤转移作用,还需要进一步研究。从天然药物中寻找具有抗肿瘤转移作用的生物碱将成为一个研究热点。

除此以外,免疫增强药或生物制剂包括干扰素(IFN)、短肽、疫苗、IL-2、肿瘤坏死因子、植物多糖及抗氧化剂也被认为是抗肿瘤转移药物。

30年前,肿瘤转移研究的革命性进展认为,肿瘤转移是一个按照一定方向进行的连续病理过程。其中涉及的分子虽然很多,但越来越多的相关分子已被定性和纯化,它们与肿瘤转移过程间的相互作用也已基本清楚。尽管抗肿瘤转移药的研究进年来有很大的进展,但是单独使用抗肿瘤转移药物的临床治疗肿瘤结果往往不好,现在的临床策略是用抗肿瘤转移药与其它细胞毒药物联合使用。

表2 部分处于临床前研究阶段的抗肿瘤转移候选药物